器审中心发布关于隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂临床性能评价情况

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原标题：隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂临床性能评价情况

2018年4月2日，国家药品监督管理局批准了第一个隐球菌抗原检测试剂盒（胶体金免疫层析法）上市，随后陆续批准三个同类产品。目前该类产品的适用样本类型有脑脊液和血清，针对脑脊液样本类型的预期用途和临床性能评价要求已经明确，即预期用途用于隐球菌性脑膜炎的辅助诊断。上述已批准的四个产品均包含脑脊液样本类型，其中一个产品包括血清样本类型但其预期用途限定在隐球菌性脑膜炎的辅助诊断，关于血清样本类型的预期用途和临床试验要求仍需进一步明确，本文将隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂血清样本临床性能评价情况进行简要介绍。

一、隐球菌概述

隐球菌病是一种由隐球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多个系统。隐球菌属内对人致病的最主要病原菌是新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌（Cryptococcus gattii）。根据新生隐球菌荚膜多糖成分和生化方面的差异，将新生隐球菌分成2个变种（新生隐球菌新生变种C.neoformans var.neoformans和新生隐球菌格鲁比变种C.neoformans var.grubii），按血清学分为A、B、C、D和AD型5个型。其中新生变种为血清D、AD型，欧洲、南美洲流行；格鲁比变种为血清A型，全球流行；格特隐球菌为血清B、C型，在热带亚热带温带流行；我国血清型主要为A型。此外，还发现了新生变种与格鲁比变种的杂合体（血清型AD）。隐球菌的基因型包括新生隐球菌的VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B 和格特隐球菌的VGI-VGIV。两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母菌,在体外为无荚膜或仅有小荚膜, 进入人体内后很快形成厚荚膜, 有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性及免疫性密切相关。隐球菌是一种机会感染性真菌，既可侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可发生于免疫正常者，可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统，其次是肺部和皮肤。

二、预期用途

我国目前已批准的隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂对预期用途有明确的限定，预期用途主要包括了产品的预期人群、适用样本类型、检测的意义和对临床的指导作用等。结合隐球菌荚膜多糖抗原血清样本类型检测的临床意义，将预期用途限定为用于隐球菌病（包括肺、中枢神经系统或皮肤等各部位隐球菌感染）的辅助诊断，因此申请人在申报该类产品血清样本类型时，预期用途需统一规范，同时在临床验证时结合该预期用途进行临床试验的设计。

三、临床性能评价

根据血清样本类型的临床预期用途：即用于隐球菌病（包括肺、中枢神经系统或皮肤等隐球菌各部位感染）的辅助诊断。在临床试验设计时应纳入各部位疑似隐球菌病患者进行临床试验，其中应尽量涵盖各部位隐球菌病确诊患者，包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。因我国尚无该预期用途的产品上市，因此申请人申报该产品可通过与临床参考标准方法对比进行临床试验。

结合临床该病各部位实际发病和确诊的情况，在对血清样本类型进行验证时，隐球菌性脑膜炎样本量应能达到统计学的要求，肺隐球菌病患者样本量应至少达到30例，其他部位隐球菌病患者样本量应适量纳入。隐球菌性脑膜炎样本量估算过程中，可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量，建议评价指标的灵敏度特异度（P0）大于95%，达到临床可接受标准。

四、讨论

隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂血清样本类型在临床应用中，仅根据该结果阳性无法判定感染的部位，因此血清样本类型临床预期用途为辅助诊断隐球菌病。目前FDA和欧盟已经批准了血清样本类型用于该预期用途的适应症，我国临床上对于该适应症存在明确的需求，因此对此进行探讨和规范有助于申请人对于该适应症临床试验的开展，能够让审评工作更好的适应临床地需求。

参考文献：

[1] 《中国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识[J].中国真菌学杂志，2010，5（2）：65-68+86.

[2] 李平，温海.隐球菌病的诊治进展.中国真菌学杂志[J]，2011，6（3）：186-189.

[3] 周颖杰，李光辉.隐球菌病治疗实用指南[J].中国感染与化疗杂志，2007，7（1）：11-13

[4] Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice Guideline for the Management of Cryptococcal Disease. Clinical Infections Diseases 2000;30:710-718.

[5] Perfect JR, Dismkes WE, Goldman GL, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease:2010 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clinical Infectious Diseases 2010;50:291-322.

[6] 中华医学会感染病学分会.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[J].中华传染病杂志 2018；36（4）：193-199.

[7] 浙江省医学会热带病和寄生虫病分会艾滋病学组.艾滋病患者隐球菌感染筛查浙江省专家共识[J].中华临床感染病杂志 2019；12（2）:81-86+106

[8] 国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）.2014年7月

[9] 国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）.2014年9月

[10] 国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）.2014年9月

[11] 国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）.2014年9月